一款中國原創(chuàng)藥物，打破了跨國藥企近十年的壟斷，徹底改寫了全球抗癌藥市場的競爭格局。

近日，創(chuàng)新藥企亞盛醫(yī)藥（納斯達(dá)克代碼：AAPG；香港聯(lián)交所代碼：6855）宣布，公司自主研發(fā)的新型Bcl-2選擇性抑制劑利生妥?（通用名：利沙托克拉；研發(fā)代碼：APG-2575）獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)附條件上市。該藥物適用于既往經(jīng)過至少包含布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑在內(nèi)的一種系統(tǒng)治療的成人慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。這標(biāo)志著利生妥?成為首個(gè)獲批上市的國產(chǎn)原創(chuàng)Bcl-2抑制劑，同時(shí)也是全球第二個(gè)上市的Bcl-2抑制劑。

Bcl-2是一種細(xì)胞凋亡抑制因子，在許多惡性血液腫瘤特別是CLL/SLL中過度表達(dá)，是癌細(xì)胞逃避凋亡的重要機(jī)制之一。因此，靶向并抑制Bcl-2蛋白一度成為癌癥治療的熱門研究策略，Bcl-2也自然成為理想的藥物作用靶點(diǎn)。

然而，自Bcl-2靶點(diǎn)在1985年被首次發(fā)現(xiàn)以來，歷經(jīng)40年，該靶點(diǎn)獲批藥物目前僅有艾伯維的Bcl-2抑制劑維奈克拉和亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的利生妥?。究其原因，Bcl-2靶點(diǎn)的成藥性難度極高。其作用機(jī)制為蛋白-蛋白相互作用（Protein-protein Interaction, PPI），靶點(diǎn)結(jié)合界面較大，難以設(shè)計(jì)小分子去抑制并發(fā)揮阻斷作用。此外，Bcl-2靶點(diǎn)位于線粒體上，藥物需先通過細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞后再通過線粒體雙膜，才能作用于該靶點(diǎn)，這無疑進(jìn)一步加大了成藥難度。

亞盛醫(yī)藥董事長、CEO楊大俊在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，在過去二十多年中，臨床普遍認(rèn)為Bcl-2靶點(diǎn)難以成藥。靶點(diǎn)難以成藥的原因主要有兩個(gè)方面：一方面，與典型的具有ATP結(jié)合口袋的小分子靶點(diǎn)不同，Bcl-2屬于蛋白-蛋白相互作用（PPI）靶點(diǎn)。簡而言之，如果兩個(gè)手掌平面無法容納小分子，那么蛋白-蛋白相互作用的靶點(diǎn)就更難以設(shè)計(jì)；另一方面，Bcl-2靶點(diǎn)之所以難成藥，是因?yàn)樗挥诰€粒體上，在腫瘤治療中，目前僅有維奈克拉一種藥物是靶向線粒體。

“針對(duì)成藥性較難的靶點(diǎn)研發(fā)如同攀登珠穆朗瑪峰，必須克服重重高山峻嶺才能達(dá)到目標(biāo)。大型制藥公司在過去20年中都曾嘗試過，但并未成功。”楊大俊介紹，諾華公司曾兩次購買Bcl-2分子藥物，但至今仍未成功。盡管維奈克拉已上市9年，2024年銷售額達(dá)到26億美元，今年預(yù)計(jì)會(huì)超過30億美元，然而，開發(fā)第二個(gè)類似藥物的難度依然巨大，這是一項(xiàng)極為艱巨的任務(wù)。

那么，本土創(chuàng)新藥企是如何實(shí)現(xiàn)的？

破局時(shí)刻：創(chuàng)新藥企啃“硬骨頭”

Bcl-2靶點(diǎn)被視為全球新藥研發(fā)領(lǐng)域的“硬骨頭”。近年來，Bcl-2領(lǐng)域藥物開發(fā)進(jìn)展緩慢，多年來市場上僅有艾伯維的維奈克拉于2016年獲FDA批準(zhǔn)上市。自上市后，該藥物的銷售額一路高歌猛進(jìn)。根據(jù)公開信息，2021年維奈克拉全球銷售額達(dá)18.2億美元，同比增長36.1%；2022年銷售額達(dá)20.1億美元，同比增長10.4%。艾伯維預(yù)計(jì)，維奈克拉峰值銷售額有望在2026年達(dá)到60億美元。

據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者不完全梳理，目前在研的Bcl-2抑制劑近50余種，大多數(shù)公司布局在血液瘤領(lǐng)域，聯(lián)合用藥是未來主要研發(fā)方向。亞盛醫(yī)藥披露的信息也顯示，其利生妥獲NMPA附條件批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為既往經(jīng)過至少包含布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑在內(nèi)的一種系統(tǒng)治療的成人慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。同時(shí)，利生妥?還在推進(jìn)四項(xiàng)全球III期研究，其中兩項(xiàng)跟CLL/SLL相關(guān)，分別為聯(lián)合BTK抑制劑治療經(jīng)治（由FDA許可）、治療初治CLL/SLL。

在2024年的ASH年會(huì)上，亞盛醫(yī)藥展示了利生妥聯(lián)合BTK抑制劑阿卡替尼治療初治（TN）、復(fù)發(fā)/難治性（R/R）CLL/SLL患者的研究數(shù)據(jù)。在既往接受過維奈克拉治療的患者中，ORR為85.7%；在既往接受過維奈克拉但未接受過BTK抑制劑治療的患者中，ORR為100%；在既往接受過維奈克拉和BTK抑制劑治療的患者中，ORR為66.7%。

談及Bcl-2的市場規(guī)模，江蘇省人民醫(yī)院淋巴瘤中心主任李建勇指出，Bcl-2抑制劑的研發(fā)難度同樣巨大，迄今為止全球僅有維奈克拉和利生妥兩個(gè)Bcl-2抑制劑上市，這充分體現(xiàn)了其研發(fā)的復(fù)雜性。但這不影響B(tài)cl-2抑制劑的用藥前景和應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，后續(xù)，許多治療模式將因此而改變，市場前景較為樂觀。

弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，全球靶向細(xì)胞凋亡治療市場未來前景廣闊，預(yù)計(jì)2023年至2030年年復(fù)合增長率達(dá)24%，2030年全球市場規(guī)模將達(dá)到220億美元。Bcl-2蛋白作為細(xì)胞凋亡領(lǐng)域最重要的靶點(diǎn)之一，該靶點(diǎn)的成藥性已被驗(yàn)證，聯(lián)合用藥（與CD20單抗、與BTK抑制劑）拓寬了Bcl-2抑制劑的使用場景，未來市場空間有望逐步打開。

商業(yè)化推進(jìn)：扭虧為盈在即

有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，對(duì)于亞盛醫(yī)藥而言，利沙托克拉的商業(yè)化表現(xiàn)將直接影響公司實(shí)現(xiàn)扭虧為盈的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。

談及商業(yè)化布局情況，楊大俊表示，亞盛醫(yī)藥計(jì)劃在中國獨(dú)立推進(jìn)商業(yè)化進(jìn)程。一方面，利生妥?的整個(gè)商業(yè)化流程將由公司自行操作；另一方面，盡管該藥物的首個(gè)適應(yīng)癥為慢性淋巴細(xì)胞白血病（慢淋），但公司將進(jìn)一步挖掘該藥物的更多適應(yīng)癥潛力。

“我始終堅(jiān)信，制藥企業(yè)應(yīng)依靠自身產(chǎn)品銷售所獲得的利潤來支撐研發(fā)活動(dòng)，這才是真正的自給自足。如果僅依賴外部投資者或資本市場融資，即便能籌集大量資金，但最終未能實(shí)現(xiàn)盈利，甚至需依靠自身利潤來維持研發(fā)，這并不能視為真正的可持續(xù)發(fā)展。”楊大俊指出，國際上大型跨國制藥公司的實(shí)踐表明，那些能夠持續(xù)進(jìn)行研發(fā)、不斷創(chuàng)新并持續(xù)推出新產(chǎn)品的企業(yè)，往往是那些能夠通過自身研發(fā)產(chǎn)品銷售獲得利潤以支持研發(fā)的企業(yè)。這正是企業(yè)實(shí)現(xiàn)長期穩(wěn)定發(fā)展的關(guān)鍵所在。

對(duì)于當(dāng)前本土創(chuàng)新藥市場的研判，楊大俊也給出了個(gè)人觀察。他指出，今年以來，許多創(chuàng)新藥企表現(xiàn)良好，主要基于兩個(gè)因素：一是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的積極表現(xiàn)，二是通過業(yè)務(wù)拓展（BD）得以生存。由于這些成功案例，資本市場和一級(jí)市場開始對(duì)生物醫(yī)藥行業(yè)給予更多關(guān)注，這與前幾年相比有了顯著改善，市場感受到的回暖是合理的。

“所有創(chuàng)新藥物的研發(fā)，除了需要資本市場的支持外，更重要的是要實(shí)現(xiàn)商業(yè)上的成功。只有市場給予合理的價(jià)格、良好的銷售業(yè)績和豐厚的利潤，創(chuàng)新藥物的研發(fā)才能持續(xù)下去。”楊大俊表示，從嚴(yán)格意義上講，在過去幾年里，眾多創(chuàng)新藥企中，今年的創(chuàng)新藥企業(yè)才開始實(shí)現(xiàn)整體盈利，這樣的盈利并不僅僅依靠銷售團(tuán)隊(duì)。亞盛醫(yī)藥期望在2027年實(shí)現(xiàn)公司整體盈利并達(dá)到收支平衡。

盈利之路正在邁進(jìn)，而從此次Bcl-2靶點(diǎn)的突破來看，亞盛醫(yī)藥的進(jìn)展被認(rèn)為是中國創(chuàng)新藥企在全球高難度靶點(diǎn)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)從跟隨到并跑甚至領(lǐng)跑的一個(gè)縮影。隨著利沙托克拉在初治CLL/SLL、新診斷急性髓系白血病（AML）、新診斷中高危骨髓增生異常綜合征（MDS）等更多適應(yīng)癥的全球III期研究推進(jìn)，亞盛醫(yī)藥有望進(jìn)一步擴(kuò)大市場版圖。中金公司已將亞盛目標(biāo)價(jià)上調(diào)27.5%至88港幣，資本市場對(duì)這一國產(chǎn)創(chuàng)新藥寄予厚望。

目前，繼亞盛醫(yī)藥之后，百濟(jì)神州、諾誠健華等中國藥企的Bcl-2抑制劑也緊隨其后，一個(gè)由中國企業(yè)主導(dǎo)的全球抗癌藥新生態(tài)正在形成。在曾被跨國巨頭壟斷的高難度靶點(diǎn)領(lǐng)域，中國藥企不再滿足于跟隨，而是開始定義新一代治療標(biāo)準(zhǔn)。